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    公开号:WO1988003136A1
    申请号:PCT/JP1987/000817
    申请日:1987-10-22
    公开日:1988-05-05
    发明作者:Toru Nakao；Kenji Morita；Minoru Obata；Yasuto Morimoto
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C07D207-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ビぺラジン化合物およびその医薬用途
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は新規かつ治療上有用なビぺラジン化合物またはその 医薬上許容しう る塩、 およびその医薬用途ならびにそれらの合 成中間体に関する。
    [0005] '背景技術
    [0006] 現在に至るまで、 精神分裂症、 躁病などの治療のために多く の抗精神病薬が開発されてきているが、 これら薬物の大多数は 長期にわたる連繞投与により、 患者に遅発性ジスキネジァ、 パ 一キンソ ン氏病などに代表される錐体外路症状をもたらし、 患 者の社会生活への参加または社会復帰を困難なものにしている こ とがしばしば見受けられる。
    [0007] '発明の開示
    [0008] 本発明者らは、 この点に鑑み、 錐体外路系副作用の少ない抗 精神病薬の開癸を目指し、 鋭意研究を重ねた結果、 本発明を完 成させるに至った。 すなわち、 本発明は一般式
    [0009] で表わされるピペラジン化合物またはその医薬上許容されう る 酸付加塩に関する。
    [0010] 式中、 A r はァリールまたはへテロアリールを、 Aは低級ァ ルキ レンを、 Zは一 0—または一 N R — 〔ここで、 Rは水素、 低級アルキル、 ァ リ ール、 ァラルキル、 ァシル、 式
    [0011] (ここで、 R 1 , R 2は同一またば異なって水素、 低級アルキル またはァラルキルを示すか、 隣接する窒素原子とともに 5 〜 7 員の複素環を形成する基を示し、 Bは低級ァルキレンを示す。 ） で表わされる基または式 '
    [0012] - C 0 N H R 3 ( b )
    [0013] (ここで、 R 3 は水素、 低級アルキル、 低級アルケニルまたは ァリールを示す。 ） で表わされる基を示す。 〕 を示す。
    [0014] 本明細書において、 低級アルキルとば炭素数 1 〜 4偭の直鎮 またば分技鎮扰のアルキルであって、 たとえばメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ビル、 ブチル、 イ ソブチル、 第 3級ブチル があげられ、 低級アルケニルとは變素数 1 〜 4偭の直鎮または 分技鎖状のアルケニルであり、 ビニル、 1 —プロべニル、 ァ リ ル、 イ ソプロぺニル、 2 —ブテュルなどがあげられ、 ァ リ ール とはフユニル、 ナフチルまたは芳香族環上にハロゲン （塩素、 臭素、 ヨウ素、 フッ素） 、 低級アルキル、 低級アルコキシ （炭 素数 1 〜 4個の直鎖または分技鎮状のアルコキシであって、 た とえばメ トキシ、 ェ十キシ、 プ口ボキシ、 ィ ソブ口ボキシ、 ブ トキシ、 イ ソブ トキシ、 第 3級ブ トキシなど） 、 水酸基、 ト リ フルォロメ チル、 シァノ、 ニ ト ロおよびァ ミノ から選ばれる置 換基を少な く とも 1偭有しているフエニル、 ナフチルなどであ り、 ァラノレキルとはベンジル、 フエニ レエチル、 フエニル 7·口 ビル、 フエニルブチル、 ナフチノレメ チル、 ナフチルェチノレ、 ナ フチルプロビル、 ナフチルプチルまたは芳香族璟上にハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコ キ シ、 水酸基、 ト リ フルォ ロメ チル、 シァノ、 二 ト ロおよびァ ミノから選ばれる置換基を少な く とも
    [0015] 1個有しているベンジル、 フ エニノレエチノレ、 フエ二ノレプロ ビル、 フ ヱ ニルブチル、 ナフチルメ チル、 ナ フチルェチル、 ナ フチル プロ ピル、 ナフチルブチルなどであり 、 ヘテロァ リ ールとはビ リ ジル、 ピ リ ミ ジニル、 チェニル、 フ リ ルまたは環上にハ 口ゲ ン、 低級アルキル、 低級アルコ キ シ、 水酸基、 ト リ フルォ ロメ チル、 シァノ、 ニ ト ロおよびァ ミノから選ばれる置換基を少な く と も 1個有している ピ リ ジル、 ビリ ミ ジニル、 チェニル、 フ リ ルなどであ り、 窒素原子とと もに形成される 5 〜 7 員の複素 環とは、 さ らに複素原子として酸素、 硫黄または一 N R 4— ( こ こで、 R 4は水素、 低級アルキル、 ヒ ドロキ シ低級アルキル、 ァ リールまたはァラルキルを示す。 ） を有していてもよ く、 た とえばビ口 リ ジニル、 ビペ リ ジノ 、 ビぺ 'ラ ジュル、 4 —メ チル 一 1 ー ピぺラ ジュル、 4 一 （ 2 — ヒ ドロキ シフ エ ニル） 一 1 一 ピペラ ジニル、 4 —フ エ二ルー 1 — ビぺラ ジュル、 4 一 べ ンジ ル一 1 — ビぺラ ジュル、 モノレホ リ ノ 、 チォモゾレホ リ ノ 、 ホモ ビ ぺリ ジノ などがあげられ、 ァ シルとはァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ノレ、 ビノ ロ イ 、 ベンゾィ ノレ、 フ エ 二 レアセチノレ、 フ エ 二ルブロ ピオニル、 フ エ 二ルブチ リ スレ、 ま たはフ エ ニル核上に ハロゲン、 低級アルキルおよび低級アルコキシから選ばれる置 換基を少なく と も 1個有しているベンゾィ ル、 フヱ ニルァセチ ル、 フ エ ニルプロ ビォニゾレ、 フ エ ニルブチ リ ノレなどであり 、 低 級アルキ レ ンとは炭素数 1 〜 4個の g鎮または分枝鎖状のアル キ レ ンであ って、 たとえばメ チ レ ン、 エチ レ ン、 ト リ メ チ レ ン、 プロ ピレン、 テ ト ラメ チレン、 1 —メ チゾレ ト リ メ チ レン、 2 — メ チルメ チレンなどがあげられる。
    [0016] 本発明の一般式 （ I ) の化合物の医薬上許容されう る酸付加 塩としては塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩などの無 機酸塩およびマ レイ ン酸塩、 フマール酸塩、 ク ェ ン酸塩、 メタ ンスルホ ン酸塩、 酒石酸塩、 パモ酸塩などの有機酸塩があげら れる。
    [0017] 本発明にとって、 好ましい一般式 （ 〖 ） の化合物とは上記定 義中、 A rがフヱニル、 またはハロゲン、 低級アルキル、 低級 アルコキシおよび ト リ フルォ口メチルから選ばれる置換基を 1 〜 2偭有しているフヱニルであり、 Aが低級アルキレンであり， Zが一 N R —である化合物である。
    [0018] また、 より好ましい化合物とは、 5— C 4 - ( 4 - ( 4 -
    [0019] ( 3 — ト リ フルォロメ チルフエニル） ピぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フ エ ニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オ ン、 5 — 〔 4 一 （ 4 一
    [0020] ( 2 — ( 4 — ( 3 — ト フルォ ロメ チルフ エニル） ビぺラジン 一 .: I — ィ ル） ェチル） フ エニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オ ン、 5 —
    [0021] 〔 4 — ( 4 — ( 4 - ( 3 —メ チルフ エニル） ビぺラ ジン一 1 — ィ ル） ブチル） フ エニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オ ン、 5 — .〔 4 一
    [0022] ( 3 — ( 4 —フ エ二ルー ピペラ ジン一 1 一ィ ル） プロ ビル） フ ェニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ン、 5 — C 4 - ( 4 - ( 4 - ( 4 - ( 4 —フルオロ フ ェニル》 ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ン、 5 — 〔 4 — ( 4 - ( 4 -
    [0023] ( 4 - ( ーメ トキシフエニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ノレ） ブチ ル） フヱニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンまたはそれらの医薬上許 容されう る酸付加塩があげられる。
    [0024] 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 以下に示す方法により製 造することができる。
    [0025] (1) 一般式
    [0026] W
    [0027] 厂 ヽ //
    [0028] A r— N N — A — V-C— C H 2 C H 2 C 00 H ( Π )
    [0029] (式中、 C =Wは C = 0または C - N O Hを示し、 他の記号は 前記と同義である。 ）
    [0030] で表わされる化合物を還元および閉環反応に付すことにより ' Z が— 0—および— N H—である化合物が製造される。 すなわち、 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 以下に示す方法により製造 することができる。
    [0031] (la) '一般式 （ I ) の化合物のう ち、 Zがー 0—で示される化 合物は、 一般式 '
    [0032] A r— N N — A 0 C H 2 C H z C 0 〇 H ( IE )
    [0033] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0034] で表わされる化合物を還元後、 閉環するこ とにより製造できる。 反応は、 適当な溶媒中、 還元剤を用い 0〜 1 0 0 てで 5分〜 5時間還元した後、 得られたアルコ ール体を锖製することな く、 適当な溶媒中、 酸の存在下 0〜 1 0 0 てで 5分〜 5時間反応す るこ とにより製造できる。
    [0035] 還元反応に用いる溶媒としては、 たとえばメ タノール、 エタ ノ ール、 イ ソブロノ ノ ール、 テ ト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン などの反応を阻害しない溶媒はいずれも使用できる。 還元剤と しては、 水素化ホゥ素ナ ト リ ウム、 水素化シァノホウ素ナ ト リ ゥムなどの金属水素化物もしく はパラジウム炭素、 ラネーニッ ゲルなどを触媒とした接触還元などを用いることができる。 ま た、 閉環反応に用いる溶媒としては、 メ タノール、 エタノール、 イ ソプ σパノール、 テ ト ラ'ヒ ドロフラ ン、 ジォキサンなどの反 応を阻害しない溶媒はいずれも使用でき、 さらに酸としては塩 酸、 硫酸などの無機酸もし く は酢酸、 パラ トルエンスルホン酸 などの有機酸などから適時選択できる。
    [0036] (lb) 一般式 （ I ) の化合物のう ち、 Zがー N H—である化合 物は、 一般式 .
    [0037] N 0 H '
    [0038] A r— N — A C— C H 2 C H 2 C 0 0 H ( IV )
    [0039] (式中、 各記号ば前記と同義である。 ）
    [0040] で表わされる化合物を、 還元的に閉環させることにより製造す ることができる。
    [0041] 反応は適当な溶媒中、 触媒の存在下、 オー トク レープにて 1 0 0 〜 1 5 0 てで水素添加し、 さらに同温にて 1 〜 1 0時間 加熱することにより行なう。 溶媒としてはメ タノール、 ェタノ —ルなどのアルコ一ル系溶媒を用い、 触媒としてはパラジゥム 炭素、 ラネ一ニッケルなどを用いることができる。
    [0042] (2) 一般式 （ I ) の化合物のうち、 Zが一 N R—で表わされる 化合物は、 一般式 A r— N N H ( V )
    [0043] (式中、 A r は前記と同義である。 ）
    [0044] で表わされる化合物と、 一般式
    [0045] (式中、 Xはハロゲンまたはアルコールの反応性誘導体 （パラ トルエ ンスゾレホニルォキシ、 メ タ ンスノレホニルォキ シなど） を 示し、 その他の記号は前記と同義である。 ）
    [0046] で表わされる化合物を反応させることにより、 製造するこ とが できる。
    [0047] 反応.は適当な溶媒中、 脱酸剤の存在下、 5 0 〜 1 5 0 てで 5 〜 2 4時間加熱するこ とにより行なう。 ¾媒と してはベンゼン、 トルエ ン、 エタノ ール、 イ ソプロノヽ。ノ ール、 N , N —ジメ チル ァセ トア ミ ド、 N , N —ジメ チルホルムア ミ ドなど反応を阻害 しない溶媒を単一、 または組み合わせて用いることができ、 脱 酸剤としては炭酸カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ト リ ェチル ァ ミ ン、 ピリ ジンなどから適時選択できる。
    [0048] 一般式 （ 1' ) の化合物のう ち、 Zがー N R ' —（ここで、 R ' は Rのう ち水素以外の基を示す。 ） で表わされる化合物は、 以 下に示す方法 3、 方法 4 または方法 5 で製造することができる。 (3) 方法 l bで製造した Zが— N H—である化合物と、 一般式
    [0049] R 3 Y ( VI )
    [0050] (式中、 R 5 は低級アルキルまたはァラルキルを、 Yはハロゲ ンを示す。 ）
    [0051] で表わされる化合物を反応させる方法。
    [0052] 反応は適当な溶媒中、 塩基の存在下、 冷時あるいは使用溶媒 の還流下 1 〜 2 4時簡行なう。 .'溶媒としてばアセ ト ン、 メ チル ェチルケ ト ン、 ベンゼン、 トルエン、 N , N" —ジメ チ レホルム ア ミ ド、 へキサメ チルホスホルア ミ ド、 テ ト ラヒ ドロフラン、 ジォキサンの中から、 適時選択することができる。 塩基として は ト リ エチルァ ミ ン、 炭酸カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムアルコ ラ一 ト、 ナ ト リ ウムヒ ドリ ドなどから適時選択す ることができる。
    [0053] (4) 方法 laで製造した Zがー 0—である化合物と、 一般式
    [0054] R 6 - .N H 2 ( VI )
    [0055] (式中、 R 6 は低級アルキル、 ァ'ラルキル、 .ァリ一ル、 式 （ a ) の基を示す。 ）
    [0056] で表わされるア ミ ンと反応させる方法。
    [0057] 反応は適当な溶媒中、 ォ一 トクレーブにて、 1 0 0 〜 1 5 0 てで、 5 〜 2 4時間加熱することにより行なう。
    [0058] 溶媒としてはメ タノール、 エタノ ール、 イ ソブロノ、'ノール、 ベンゼン、 トルェンなど反応を砠害しない溶媒はいずれも使用 できる。 ·
    [0059] (5) 方法 laで用いた原料化合物 （ II ) とァミ ン （ 1 ) とを還元 的に閉環させる方法。
    [0060] 反応は適当な溶媒中、 ォ一 トクレーブにて触媒の存在下、 水 素ガス中 1 0 0〜 1 5 0 'Cにて、 5 〜 2 時間加熱することに より行なう。 溶媒としてはメ タノール、 エタノールなどのアルコール性溶 媒を用い、 触媒としてはパラジウム炭素、 ラネーニッケルなど を用いることができる。
    [0061] (6) 一般式 （ I ) の化合物のう ち、 Zが— N ( C 0 R 7) - ( R ' は低級アルキル、 ァ リール、 ァラルキルを示す。 ） で表わされ る化合物は、 方法 lbにより製造した Zが— N H—である化合物 と一般式
    [0062] R 7 C 0 Y ( K )
    [0063] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0064] で表わされる化合物とを反応させることにより製造できる。
    [0065] 反応は適当な溶媒中、 脱酸剤の存在下、 冷時あるいは使用溶 媒の還流下 1〜 2 4時間行なう。
    [0066] 溶媒としてはク ロ 口 ホルム、 ベ ンゼン、 ト ルエ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν， Ν— ジメ チルホルムア ミ 'ドなど反応を阻害し ない溶媒は、 いずれも使用できる。 脱酸剤としては ト リ ェチル ァ ミ ン、 ピリ ジ ン、 炭酸カ リ ウムなどから適時選択することが でき る。
    [0067] (7) 一般式 （ I ) の化合物のう ち、 Ζがー N ( C O N H R3)— で表わされる化合物は、 方法 2で製造した Ζが— Ν Η—である 化合物と、 一般式
    [0068] R 3 N C 0 ( X )
    [0069] (式中、 R3 は前記と同義である。 )
    [0070] で表わされるイ ソシァネー ト とを反応させることにより製造で きる。
    [0071] 反応は適当な溶媒中、 0〜 1 0 0てで 1〜 2 4時間加熱する ことによって行なう。
    [0072] 溶媒としてはク ロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 テ ト ラヒ ドロフランなど反応を阻害しない溶媒はいずれも使用できる。 かく して得られた一般式 （ I ) で表わされる化合物ば、 所望 により塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸などの無機酸またばマ レイ ン酸、 フマール酸、 クェン酸、 メ タンスルホン酸、 酒石酸、 パモ酸などの有機酸と処理することにより、 医薬的に許容され る酸付加塩にすることができる。
    [0073] 本発明の化合物 （ I ) は、 1偭またば 2偭のキラル炭素を有 するため、 ラセミ混合物あるいはジァステレオマー混合物とし て得られるが、 本発明にばそれぞれの光学異性体も含有される。 一般式 （ ΠΙ ) および （]V) の化合物は、 新規化合物であり、 たとえば以下に示す方法 （ i ) 、 （ ii ) により製遣することが できる。 Δ ' ( i ) 一般式
    [0074] X A C 0 C H2C H2C 02C2H (XI)
    [0075] 式中、 各記号は前記と同義て'ある。 ）
    [0076] で表わされる化合物と一般式 （V) の化合物を反応させた後、 加水分解する方法。
    [0077] 反応は適当な溶媒中、 脱酸荊の存在下、 5 0〜 1 5 0 'Cで 5 〜 2 4時簡加熱し、 得られたエステル体を適当な溶媒中、 水酸 ィ.匕ナ ト リ ウムにより、 使用溶媒の還流下、 3 0分〜 5時間加水 分解するこ とにより行なう。 はじめの反応に用いる溶媒としてはベンゼン、 トルエ ン、 ェ タノ ール、 イ ソプロ 'ノ ール、 N , N —ジメ チノレアセ トア ミ ド、 N , N —ジメ チルホルムア ミ ドなどの反応を阻害しない溶媒を 単一または組み合わせて用いることができ、 脱酸剤としては炭 酸カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ビリ ジ ンなどから適時選択できる。 また、 加水分解に用いる溶媒とし ては、 水または水とエタノール、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキ サン、 ジメ チルホルムア ミ ドなどとを混合して用いる こ とがで きる。
    [0078] ( ϋ ) 上記方法 （ i ) により得られる一般式 （ ΠΙ ) の化合物を 塩酸ヒ ドロキシルア ミ ンと反応するこ とによりォキ シムに変換 する方法。
    [0079] 反応は適当な溶媒中、 脱酸剤の存在下、 使用溶媒の還流下、 1 〜 2 4時間加熱することにより行なう。 溶媒としてはメ タノ ール、 エタノ ール、 イ ソプロ 'ノ 一ノレ、 テ ト ラヒ フラ ン、 ジォキサンなど反応を阻害しない溶媒はいずれも使用できる。 また、 脱酸剤としては炭酸力 リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ト リ エチルァ ミ ンなどから適時選択できる。
    [0080] 〔作用および発明の効果〕
    [0081] 本発明化合物は自発運動抑制作用、 抗アポモルヒ ネ作用、 メ タ ンフ タ ミ ン拮抗作用、 テ ト ラべナジン誘発眼瞼下垂増強作 用などの抗精神病薬として必要な薬理作用を有するほかに、 殊 にセロ ト ニンで誘発した head- tw i tch に対し、 強い抑制作用を 示した。 また、 ト リ チウムラベルした リ ガン ドンを用い、 受容 体に対する親和性を測定したところ ドーパミ ン、 ノ ルヱビネフ ィ リ ン受容体に対するより もセロ トニン受容体に高い親和性を 示した。
    [0082] さらに、 錐体外路系副作用を知る上での指標となるラ ' y トの カタ レプシ一惹起作用を検討したところ、 非常に弱い作用を示 したことから、 本発明化合物は、 錐体外路系副作用の少ない抗 精神病薬として有用である。
    [0083] 本発明化合物の特色となる薬理作甩について例示する。
    [0084] 実験例 1 抗アポモルヒネ作用
    [0085] d d系雄性マウスを 1群 3匹 （ 1用量につき 4群） として使 用した。 試験化合物を経口投与して 1時間後にアポモルヒネ 0. 5 mg Z k を皮下投与し、 直後より 2 0分間の運勣量をバリメ ッ クス （コ ロ ンバス社製） を用いて測定した。 対照群の運動量を 5 0 %に低下させる試験化合物用量を E D s。値としてグラフか ら求めた。
    [0086] 実験例 2 抗セロ トニ ン作用 （マウ ス head- twi tch 法）
    [0087] d d系雄性マウスを 1群 8〜 3 0匹として使用した。 試験化 合物を経口投与して、 1時間後にセロ トニン 4 0 m/ 0. 0 2 を側脳室内に投与し、 1 0分後から 5分間の head- tw i tch の画 数を測定した。 セロ トニ ン投与により誘発される fiead- twi tcli の回数が 1回以下の場合を試験化合物による抑制作用と判定し、 プロビッ ト法により E D S。値を算出した。
    [0088] 実験例 3 セロ トニ ン受容体に対する親和性
    [0089] (1) セ ロ ト ニ ン— 1受容体に対する親和性； 3 H— 8 — ヒ ドロ キ シ一 2 — (ジプロ ビルア ミ ノ ） テ ト ラ リ ン （ 3 H— 8 — 0 H — D P A T ) 結合実験 粗シナブス膜調製および結合実験は Hallらの方法 〔ジャーナ ノレ * オフ ' · ニ ュ ー ロケ ミ ス ト リ イ （journal of Neurochem i s try ) 第 4 4巻 1 6 8 5 ページ 1 9 8 5年〕 に従い行なった。
    [0090] 凍結保存したラ ッ ト海馬を 4 0倍量の氷冷した 5 0 m M ト リ ス—塩酸塩緩衝液 （PH 7. 4 ) にホモジナイ ズし、 5 0 0 G、 0 てで 1 0分遠心した。 さ らに上清を 40, 000 g、 0 'Cで 2 0分遠 心し、 得られた沈查を 4 0倍量の上記緩衝液にホモジナイ ズし、 3 7 てで 1 0分ィ ンキュペー ト した。 ィ ンキュベ一ショ ン終了 後、 40,000 g、 0 てで 2 0分遠心し、 得られた沈查を 4 0倍量 の上記緩衝液にホモジナイ ズ—遠心の操.作を 2回橾返すことに より洗浄した。 最終的に得られた沈査を氷冷した 6 0倍量の 1 m M塩化マンガンを舍む 5 O m M ト リ ス—塩酸塩緩衝液（PH 7.4) にホモジナイ ズし、 粗シナプス膜標本として用いた。 '
    [0091] 膜標本 9 0 0 に終濃度 0. 2 II Mになるよう に調製した 3 H 一 8 — ◦ H— D P A T溶液 5 0 および試験化合物液またはそ の溶媒 5 0 を加え、 3 7 てで 1 0分反応させた。 反応終了後、 氷冷レた 5 0 m M ト リ ス一塩酸塩緩衝液 （pH7. 4 ) 5 を加え、 ただちに Whatman GF/Bフィルターで吸引濾過し、 フ ィ ルタ一を 同緩衝液 5 ^で 2面洗った。 フ ィ ルター上の放射能活性を、 液 体シンチレーシ ョ ンカ ウ ンターで測定した。
    [0092] (2) セロ トニン— 2受容体に対する親和性 ； 3 H—スビペロ ン 結合実験
    [0093] 粗シナプス膜調製および結合実験は Peroutkaと Snyderの方法 しモ レキュ ラー - ファーマコ ロシ イ 一 (Molecular Pharmacology) 第 1 6巻 6 8 7 ページ 1 9 7 9年〕 に準じて行なった。 凍結保存したラ ッ ト大脳皮質を 2 0倍量の氷冷した 0. 3 2 シュクロース溶液でホモジナイ ズし、 1 , 000 g、 0てで 1 0分 遠心した。 上清を 50 , 000 g、 0 てで 1 5分遠心し、 得られた沈 查を 2 0倍量の氷冷した 5 0 ト リ ス一塩酸塩緩衝液（PH 7. 5) にホモジナイ ズし、 3 7 'Cで 1 ひ分ィ ンキュペー ト した。 再度、 50 , 000 g、 0 'Cで 15分遠心し、 得られた沈查を 6 0倍量の 1. 1 m Mァスコルビン酸、 4 Hi M塩 匕カルシウムおよび 1 0 Mバ ージリ ンを舍む上記緩衝液にホモジナイズし、 粗シナプス膜溶 液として甩いた。
    [0094] シナプス膜溶液 9 0 0 に終濃度 0. 5 n Mになるように調 した 3 H —スビぺ口ン溶液 5 0 /^および試験化合物液またはそ の溶媒 5 0 を加え、 3 7 'Cで 2 0分反応させた。 反応終了後、 氷冷した上記緩衝液 5 を加え、 ただちに Wha tman GP/Bフ ィ ル ターで吸引濾過し、 フィルターを同緩衝液 5 で 2回洗った。 フィルタ一上の放射能活性は液体シンチレーシヨ ンカウ ンター で測定した。
    [0095] 以上の実験結果を以下の第 1表にまとめた。
    [0096] 〔以下佘&〕
    [0097] 9ns/88 OAV
    [0098] 第 l 表
    [0099] 受容体親和性 f几マノ ギェセ ノ "レノ じ 1 p ffl ffl J几 Jで- r口 kト ー一 、ノノィ Ipffl Ft セ ロ ト ニ ノ一 1 セ.口 ト ー ノー
    [0100] D し · tot Γ~1ヽ
    [0101] b πL! 5 o kmg k ¾E U )
    [0102] K i (モル） κ i (モクレ）
    [0103] - 実施例 1 の化合物 13 0.53 6.1 X 10-'° 2.3 X 10- 8 実施例 2 の化合物 15 0.15 3.1 X 10- ' 0 7.8 X 10-8 実施例 6 の 合物 4.2 2.2 4.7 X 10" 6.6 X 10- B 実施例 7 の化合物 2.1 3.5 2.8 X 10- '0 4.8 X 10- 7 実施例 9 の化合物 9.5 2.4 4.5 X 10 -9 2.5 X 10- 7 実施例 15の化合物 4.2 0.32 4.0 X 10-' ° 6.3 X 10-8
    [0104] 次に、 錐体外路系副作用の程度を知る目的で、 実施例 1 5 の 化合物についてカタ レブシ一惹起作用を検討した。
    [0105] 実施例 4 カタレブシー惹起作用
    [0106] 雌性ウイ スタ一系ラ ッ トを 1群 1 0匹とし、 カタレブシ一は Simon らの方法 〔ジャーナル ' ォブ ' ファーマシィ · アン ド ' ファ一マコ ロジィ ( Journal of Pharmac and Pharmacology; 第 2 2卷 5 4 6ページ 1 9 7 0年〕 を一部改変して測定した。 高さ 9 cmの位置に取り付けた直径 4咖の横木の上にラ ッ トの前 肢を静かにのせ、 その状態を 1分以上維持した場合をカタ レブ シー陽性と判定した。
    [0107] 実施例 1 5の化合物を経口投与後、 経時的に 9時藺後まで力 タレプシ一を測定した。 カタ レプシ一のピーク時間における力 タレプシ一陽性動物数から E D 5。値をプロビッ ト法により算出 ' したところ、 2 5 0 ingノ kgと非常に弱い作用を示した'。
    [0108] 本発明の化合物をマウスに 3 0 0 mg k 経口投与しても死亡 · 例は観察されなかった- 本発明の化合物を医薬として用いる場合、 通常担体、 賦形荊、 希釈剤、 溶解補助剤などと混合して锭剤、 散剤、 顆粒剤、 カブ セル剤、 注射剤、 点滴用荊などの形態で患者に安全に投与され うる。 投与量は患者の症扰、 体重、 年齢などにより変わりうる が、 通常成人 1 日当たり 1〜 5 0 0 ni の範囲で、 かつ 1 日 1回 または数回に分けて投与される。
    [0109] 製剤処方例 ： 5 m 含有錠の組成は次の通りである。
    [0110] ^実施例 1 5の化合物 5 m
    [0111] - 乳糖 7 9. 4 rag ト ウ モ ロ コ シデ ンプン 2 0 mg
    [0112] 結晶セルロース 1 5 mg
    [0113] ステア リ ン酸マグネ シウム 0. 6 mg
    [0114] 計 1 2 0 m
    [0115] 〔実 施 例〕
    [0116] 以下、 実施例および参考例により、 本発明を具体的に説明す るが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
    [0117] 実施例 1
    [0118] 4 — ヒ ド ロキ シィ ミ ノ 一 4 — 〔 4 一 （ 4 — ( 4 - ( 3 —メ チ ルフ エ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 — ィ ル） ブチル） フ エニル〕 酸 9. 7 gおよびラネ一ニ ッ ケル 5 g にメ タノ ール 3 0 O in を加え、 ォ一 トク レーブにて 1 2 0 て、 7 0気圧の水素ガス中、 9時間 撹拌する。 反応終了後、 触媒を濾去し、 溶媒を減圧下に留去す る。 得られた油状物質を シ リ 力ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー によ り精製し、 さ らに酢酸ヱチルから再結晶すると、 融点 114 〜 1 1 6 て の 5— C 4 - ( 4 — ( 4 一 （ 3 —メ チルフ エ ニル） ピぺラ ジ ン一 1 —ィ ノレ） ブチル） フ エニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 — オ ン 6. 4 gが得られる。
    [0119] 実施例 2
    [0120] 4 — ヒ ド ロキ シィ ミ ノ 一 4 一 〔 4 一 ' （ 2 — ( 4 - ( 3 — ト リ フルォ ロメ チノレフェ ニノレ） ビぺラ ジン一 1 —ィ ノレ ） ェチル） フ ェ ニル〕 酩酸 5.9gおよびラネーニ ッ ケル 5 gにメ タ ノ ール 200 を加え、 オー トク レーブにて 1 1 0 て、 8 0気圧の水素ガス 中 9時間撹拌する。 反応終了後、 触媒を濾去し、 溶媒を減圧下 に留去する。 得られた油状物質をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ トグ ラフィ一により精製後、 2 5 %塩化水素ーィ ソプロパノール溶 液を用いて塩酸塩とする 得られた結晶をさらにィ ソプロパノ ールから再結晶すると、 融点 2 1 2 'Cの 5 — 〔 4 一 （ 2 — ( 4 一 （ 3 — ト リ フルォロメ チルフエニル） ビぺラジン一 1 —ィ ル） ヱチル） フエニル〕 ピロ ジン一 2 —オン ' 塩酸塩 1. 1 gが得 られる。
    [0121] 実施例 3
    [0122] 4 —ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 4一 C 4 - ( 3 - ( 4 - ( 3 — ト リ フルォロメ チルフヱニル） ビぺラジン一 1 —ィル） プロビル） フエニル〕 酪酸 4. 6 gおよびラネーニッケル 5 gにメ タノール 3 0 0 miを加え、 オー トク レーブにて 1 3 ひて、 8 0気圧の水 素ガス中 9時間撹拌する。 反応終了後、 触.媒を濾去し、 溶媒を 減圧下に留去する。 得られた油扰物質をィ ソプロパ 一ルに溶 解し、 フマール酸にてフマール酸塩とする。 得られた結晶をさ らにイ ソプロパノールから再結晶すると、 融点 1 8 4〜 1 8 6 ての 5 — 〔 4 — ( 3 — ( 4 — ( 3 — ト リ フルォロメ チルフエ二 レ） ピぺラジン一 1 一ィ ル） プロビル〉 フエニル〕 ビロ リ ジン 一 2 —オン ' フマール酸塩 1.0 gが得られる。
    [0123] 実施例 4
    [0124] 実施例 1 の 4 —ヒ ドロキシィ ミノ 一 4 — (： 4 一 ( 4 - ( 4— ( 3 —メ チルフエニル） ビぺラジン一 1 -ィ ノレ） ブチル） フエ ニル〕 酩酸の代わりに、 4 —ヒ ドロキシィ ミノ 一 4一 〔 4 一 ( - ( 4 - ( 4 —メ チルフエ二ル） ビペラジン一 1 一ィ ル） ブチル） フユニル〕 酴酸を用い、 同様の方法により反応を実施 すると、 融点 1 5 4〜 ： 1 6 5ての 5 — 〔 4 — ( 4 - ( 4 一 ( 4 —メ チルフ エ 二ノレ） ビぺラ ジ ン一 1 一 ィ ル） ブチル） フ エ ニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンが得られる。
    [0125] 実施例 5
    [0126] 実施例 1 の 4 ー ヒ ド ロキ シイ ミ ノ ー 4 一 C 4 - ( 4 — ( 4 - ( 3 —メ チルフ エ ニル） ピぺラ ジ ン一 1 一 ィ ル） ブチル） フ エ ニル〕 酩酸の代わり に、 4 — ヒ ド ロキ シィ ミ ノ 一 4 — 〔 4 一
    [0127] ( 4 一 （ 4 — ( 2 ' 3 — ジメ チルフ エ ニル） ピぺラ ジ ン一 1 —
    [0128] ィ ル） プチル） フ エ ニル〕 酪酸を用い、 同様の方法により反応 を実施する と、 融点 1 1 2 〜 1 1 4 ての 5 — 〔 4 — ( 4 一 ( 4 ― ( 2 , 3 — ジメ チルフエニル） ビぺラ ジン一 1 — ィ ル） ブチ ル） フ ヱ ニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンが得られる。
    [0129] 実施例 6
    [0130] 実施例 1 の 4 — ヒ ド ロキ シィ ミ ノ — 4 — C 4 - ( 4 — ( 4 —
    [0131] ( 3 —メ チルフ エニル） ピぺラ ジ ン一 1 —ィ ノレ） ブチル） フ エ ' ニル〕 酪酸の代わり に、 4 —ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4 — 〔 4 —
    [0132] ( 4 — ( 4 一 （ 4 —フルオ ロ フ ェ ニル） ピぺラ ジ ン一 1 —ィ ノレ） プチル） フ ユ ニル〕 酪酸を用い、 同様の方法により反応を実施 する と、 融点 1 3 6 〜 1 3 7 °Cの 5 — 〔 4 — ( 4 一 ( 4 - ( 4
    [0133] 一フルオ ロ フ ェニル） ビぺラ ジ ン一 1 —ィ ノレ） ブチル） フ エ二 ル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンが得られる。
    [0134] 実施例 7
    [0135] 実施例 1 の 4 — ヒ ド ロキ シィ ミ ノ 一 4 一 〔 4 一 ( 4 - ( 4 - ( 3 —メ チノレフ エ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 — ィ ル） ブチル） フ エ ニル〕 酪酸の代わり に、 4 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 4 一 〔 4 —
    [0136] ( 4 — ( 4 — ( 2 —メ ト キ シフ ヱ ニル） ピぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） ブチル） フ ユニル〕 酪酸を用い、 同様の方法により反応を実施 すると、 融点 1 3 0〜 1 3 1 'Cの 5 — C 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ーメ ト キシフエニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フ エ二 ル〕 ピロ リ ジン一 2 —オ ンが得られる。
    [0137] 実施例 8
    [0138] 実施例 1の 4 ー ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 4 — 〔 4 — ( 4— ( 4—
    [0139] ( 3 —メ チルフ エニル） ピぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエ ニル〕 酪酸の代わりに、 4 —ヒ ドロキシイ ミノ ー 4 一 〔 4 一
    [0140] ( 4 — ( 4 - ( 4ーメ ト キ シフエ二ル） ビぺラ ジ ン一 1 一ィ ル） プチル） フ ユニル〕 酪酸を用い、 同様の方法により反応を実施 すると、 融点 1 5 5〜 1 5 6ての 5 — C 4 - ( 4 — ( 4 - ( 4 —メ トキ シフ エニル） ビぺラジン一 1 —ィ ル） ブチル） フ エ二 ル〕 ピロ リ ジン一 2 —オ ンが得られる。
    [0141] 実施例 9
    [0142] 実施例 1 の 4 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 4 — 〔 4— ( 4 - ( 4 - ( 3 —メ チルフエニル〉 ピぺラ ジ ン一 1 一ィ ル） ブチル） フ エ ニル〕 酪酸の代わりに、 4 —ヒ ド ロキシィ ミノ 一 4— 〔 4 —
    [0143] ( 3 — ( 4 —フ エニノレビペラ ジ ン一 1 —ィ ル） ブロ ピル） フ エ ニル〕 酴酸を用い、 同様の方法により反応を実施すると、 融点
    [0144] 1 3 0 て の 5 — 〔 4 — ( 3 — ( 4—フエ二ルビペラジ ン一 1 — ィ ル） プロピル） フエニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オ ンが得られる。
    [0145] 実施例 1 0
    [0146] 実施例 1の 4— ヒ ドロキ シイ ミ ノ ー 4— 〔 4 — ( 4 - ( 4 - ( 3 —メ チルフエニル） ビぺラ ジ ン一 1 一ィ ル） ブチル） フ エ ニル〕 酪酸の代わりに、 4ーヒ ドロキシィ ミノ 一 4 — ( 4 - ( 3 — ( 4 — ( 3 —メ チルフ エニル） ビぺラ ジ ン— 1 —ィ ノレ） プロ ピル） フ ニル〕 酷酸を用い、 同様の方法により反応を実 施すると、 融点 8 7 〜 8 9 。Cの 5 — 〔 4 — ( 3 -^ ( 4 - ( 3 — メ チルフ ヱ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） プロ ビル） フ エ ニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンが得られる。
    [0147] 実施例 1 1
    [0148] 実施例 1 の 4 ー ヒ ドロキ シイ ミノ ー 4 一 〔 4 — ( 4 - ( 4 - ( 3 —メ チルフ ヱニル） ビぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） ブチル） フ ヱ ニル〕 酪酸の代わりに、 4 — ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4— C 4 - ( 3 - ( 4 - ( 4 —メ チルフ ヱニル） ビぺラ ジ ン一 1 一ィ ル） プロピル） フユ ニル〕 酪酸を用い、 同様の方法により反応を実 施する と、 融点 1 4 3 〜 1 4 5 て の 5 — 〔 4 一 （ 3 — （ 4 — ( 4 —メ チルフ エ 二ノレ） ピぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） プロ ピル） フ ェ ニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンが得られる。
    [0149] 実施例 1 2
    [0150] 実施例 1 の 4 ー ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4 一 〔 4 — ( 4 — ( 4 — ( 3 —メ チルフ エ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 — ィ ル） ブチル） フ エ ニル〕 酪酸の代わり に、 4 — ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4 — 〔 4 — ( 3 — （ 4 — ( 2 —メ ト キ シフ エニル） ピぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） プロピル） フ ユ ニル〕 酪酸を'用い、 同様の方法により反応を実 施する と、 融点 1 0 9 〜 1 1 1 て の 5 — 〔 4 — ( 3 — ( 4 - ( 2 —メ ト キ シフ エ ニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） プロ ピル） フ エ ニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンが得られる。
    [0151] 実施例 1 3
    [0152] 実施例 1 の 4 —ヒ ド ロキ シィ ミ ノ 一 4 — 〔 4 — ( 4 — ( 4 — ( 3 —メ チルフ エニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエ ニル〕 酵酸の代わりに、 4 ーヒ ドロキシィ ミノ 一 4 — 〔 4 一
    [0153] ( 2 — ( 4 - ( 2 — ピリ ミ ジニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） ェ チル） フユ ニル〕 酴酸を用い、 同様の方法により反応を実施す る と、 融点 1 8 2〜 1 8 3 ての 5 — C 4 - ( 2 — ( 4 - ( 2 — ピ リ ミ ジニル） ビぺラジ ン一 1 —ィ ル） ェチル） フエニル〕 ピ a リ ジン一 2 —オンが得られる。
    [0154] 実施例 1 4
    [0155] 実施例 2 の 4 —ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 4— 〔 4 — ( 2 — ( 4 - ( 3 — ト リ フルォロメチルフ エニル） ビぺラ ジ ン一 1 一ィ ル） ェチル） フエニル〕 酪酸の代わり に、 4—ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4 - 〔 4 一 （ 4 一 （ 4一フ エニルピぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） ブチ ル） フェニル'〕 酪酸を用い、 同様の方法により反応を実施する と、 融点 2 3 6〜 2 3 9 の 5 — 〔 4 一 （ 4 — ( 4 一フ エニル ピぺラジン一 1 一ィ ル） ブチル） フエニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 — オ ン · 2塩酸塩が得られる。
    [0156] 実施例 1 5 , '
    [0157] 実施例 2 の 4 ー ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 4 — 〔 4— ( 2 — ( 4 - ( 3 - ト リ フルォ ロメ チルフ エニル） ビぺラ ジ ン一 1 一ィ ル） ェチル） フエニル〕 酪酸の代わりに、 4—ヒ ドロキシィ ミノ一 4 — 〔 4 — ( 4 - ( 4 — ( 3 — ト リ フルォ ロメ チルフ エニル） ピぺラジン— 1 一ィ ル〉 プチル） フヱニル〕 酵酸を用い、 同様 の方法により反応を実施すると、 融点 1 7 6〜 1 7 9 'C (分解） の 5 — 〔 4一 （ 4 — ( 4 - ( 3 — ト リ フルォロメ チルフ エニル） ピぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） ブチル） フ エニル〕 ピロ リ ジン一 2 一 ォン · 塩酸塩が得られる。
    [0158] 実施例 1 6
    [0159] 実施例 2 の 4 — ヒ ドロキ シイ ミ ノ ー 4 — 〔 4 一 （ 2 — ( 4 — ( 3 - ト リ フノレオ-ロ メ チルフ エ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 ーォ ン） ェチル） フ ヱ ニル〕 酪酸の代わり に、 4 — ヒ ド ロキ シィ ミ ノ ー 4 - 〔 4 — ( 4 - ( 4 - ( 2 —メ チルフ ヱ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 — ィ ル） プチル） フ ヱ ニル〕 酪酸を用い、 同様の方法により 反応を実施すると、 融点 2 1 5 〜 2 1 8 (分解） の 5 — 〔 4 ― ( 4 一 （ 4 — ( 2 —メ チノレフ ヱ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 一 ィ ル） プチル） フ ヱ ニル〕 ピロ リ ジ ン— 2 —オ ン ♦ 塩酸塩 · 1 _ 2水 和物が得られる。
    [0160] 実施例 1 7
    [0161] 4 —ォキ ソ 一 4 〔 4 — ( 4 — ( 4 — フ エ二ルビペラ ジ ン一 1 — イ スレ） プチル） フ ヱニル〕 酪酸 4. 4 g にメ タ ノ ーノレ 1 5 0 m を加え、 氷冷下水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ ム 4. 0 gを加え、 3時 間撹拌する。 反応終了後、 反応液を減圧下濃縮し、 希塩酸にて 中和後、 ク ロ口ホルムにて抽出し、 無水硫酸マグネ シウ ムにて 乾燥し、 溶媒を減圧下に留去する。 残查をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一によ り精製後、 ィ ソ プロノ、。ノール 5 0 miに溶 解し 2 5 %塩化水素—ィ ソプロパノ 一ル溶液 3. 5 m を加え、 室 温にて 30分放置後減圧下に濃縮する。 冷却後、 圻出した結晶を 濾取し、 さらにイ ソプロパノールから再結晶すると、 融点 205 〜 2 0 6 。C (分解） の 5 — 〔 4 — ( 4 一 （ 4 —フ ヱ ニルビペラ ジ ン一 1 — ィ ル） ブチル） フ エニル〕 チ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン一 2 一オ ン · 2塩酸塩 2. 2 gが得られる。 実施例 1 8
    [0162] 実施例 1 7の 4 —ォキソ — 4 — C 4 - ( 4 - ( 4 —フヱニル ピぺラジン一 1 一ィ ル） プチル） フヱニル〕 酪酸の代わりに、 4 —ォキソ一 4 — 〔 4 一 （ 4 — ( 4 一 （ 3 — ト リ フルォロメ チ ノレフエニル） ピぺラジン一 1 —ィ ル） ブチル） フヱニル〕 酵酸 を用いて、 同様の方法により反応を実施すると、 融点 1 9 4〜 1 9 6 'C (分解） の 5 — C 4 - ( 4 - ( 4 — ( 3 — ト リ フルォ ロメ チルフヱニル） ビぺラジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエニル〕 テ ト ラ ヒ ドロフラン一 2 —オン ' 塩酸塩 ' 1 Z 4水和物が得ら れる。
    [0163] 実施例 1 9
    [0164] 実施例 1 7の 4 丁ォキソ一 4 — C 4 - ( 4 - ( 4—フヱニル ピぺラジン一 1 —ィル） ブチル） フエニル〕 酪酸の代わりに、 4 —ォキソ一 4 — C 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 , 3 —ジメ チルフエ ニル） ビぺラジン— 1 —ィ ル） プチル） フヱニル〕 酵酸を用い て、 同様の方法により反応を実施すると、 融点 2 2 5〜 2 2 8 。C (分解） の 5 — 〔 4 一 ( 4 - ( 4一 （ 2 , 3 —ジメ チルフヱ ニル） ピぺラジン一 1 —ィル） ブチル） フエニル〕 テ トラヒ ド 口フラ ン一 2 —オン · 塩酸塩 · 1ノ 2水和物が得られる。
    [0165] 実施例 2 0
    [0166] 実施例 1 7 の 4 —ォキソ一 4 — 〔 4— ( 4 - ( 4ーフヱニル ビぺラジン一 1 —ィ ル） ブチル） フヱニル〕 酪酸の代わりに、 4 一ォキソ一 4— 〔 4 — ( 4 - ( 4 一 （ 3 —ク ロ口フエニル） ピぺラジン一 1 一ィ ル） ブチル） フヱニル〕 酪酸を用いて、 同 様の方法により反応を実施すると、 融点 1 5 5〜 1 5 6 'C (分 解） の 5 — 〔 4 — ( 4 — ( 4 - ( 3 — ク ロ ロ フ ヱニル） ビペラ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） ブチル） フ エニル〕 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン一 2 一オ ン · 塩酸塩が得られる。
    [0167] 実施例 2 1
    [0168] 実施例 1 7 の 4 —ォキ ソ — 4 一 〔 4 — ( 4 — ( 4 ー フ ヱ ニル ピぺラ ジ ン一 1 一 ィ ル） プチル） フ ヱ ニル〕 酪酸の代わりに、 4 一ォキソ 一 4 — 〔 4 一 （ 3 — ( 4 —フエ二ルビペラ ジン一 1 一 ィ ル） プロピル） フ ヱニル〕 酪酸を用いて、 同様の方法 よ り反応を実施すると、 融点 2 0 7 〜 2 0 8 て （分解） の 5 — 〔 4 — ( 3 — ( 4 —フ ヱ ニルビペラ ジ ン一 1 — ィ ノレ） プロ ピル） フ エ ニル〕 テ ト ラヒ ドロフ ラ ン一 2 —オ ン ♦ 塩酸塩が得られる。 実施例 2 2
    [0169] 実施例 9 で製造した 5 — 〔 4 一 （ 3 — （ 4 —フヱ ニルビペラ ジ ン一 1 — ィ ル） プロ ピル） フ エ ニル〕 ピロ り ジ ン一 2 —オ ン 3. 7 gをク ロ 口ホルム 3 7 m および ト リ ェチルァ ミ ン 1. 5 g に 加え、 氷冷撹拌下ァセチルク ロ リ ド 1. 2 gを滴下し、 さ らに室 温にて 3時間撹拌する。 反応終了後、 反応液を水洗し、 無水硫 酸マグネ シウ ムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去する。 残查をシ リ 力ゲル力 ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一にて精製後、 2 5 %塩化水 素—ィ ソプロパノール溶液を用いて塩酸塩とし、 さらに得られ た結晶をィ ソプロパノ 一ルー ィ ソプロ ビルエーテルから再結晶 すると、 融点 1 1 9 〜 1 2 O 'Cの N—ァセチルー 5 — 〔 4 一
    [0170] ( 3 — ( 4 — フ ヱ ニルビペラ ジ ン一 1 ーィ ノレ） プロ ビル） フ ヱ ニル〕 ピロ リ ジ ン— 2 —オ ン ' 塩酸塩 · 1水和物 2. 3 が得ら れる。 実施例 2 3
    [0171] 実施例 1 5で製造した 5— 〔 4— ( 4 一 ( 4 - ( 3 — ト リ フ ルォ ロメ チルフエニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエ ニル〕 ビロ ぴ ジン一 2 —オ ン ' 塩酸塩 3 g に トルエ ン 1 0 0 m、 ェチルイ ソ シァネー ト 1 miおよび ト リ エチルァ ミ ン 2 m£を加え、 7 0〜 8 0 'Cで 1 0時間撹拌する。 反応終了後、 減圧下溶媒を 留去し、 残查をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフ ィ 一によ り精 製後、 2 5 %塩化水素一ィ ソプロパノールを用い塩酸塩とする。 さらに、 得られた結晶をエタノ ールから再結晶すると、 融点 1 7 8〜 1 8 2 'C (分解） の N —ェチルカルバモイ ルー 5 — 〔 4 ― ( 4 — ( - ( 3 — ト ひ フルォ ロメ チルフエニル〕 ビペラジ ン一 1 —ィ ノレ） ブチル） フエニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ン · 2 塩酸塩 1. 1 が得られる。
    [0172] 実施例 2 4 ' 実施例 1 の 4 ーヒ ドロキシィ ミ ノ 一 4 一 〔 4— ( 4 - ( 4 -
    [0173] ( 3 —メ チルフエニル） ピぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエ ニル〕 酸酸の ^わり に、 4 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 4 一 〔 4 一
    [0174] ( 4 — ( 4 — ( 2 — ピリ ミ ジニル） ビぺラジン一 1 一ィ ル） ブ チル) フ ニル〕 酪酸を用い.、. 同様の方法により反応、を実施す る と、 5 — 〔 4 — ( 4 — ( 4 - ( 2 —ピリ ミ ジニル） ビペラ ジ ン— 1 — ィ ル） ブチル） フエニル〕 ビロ リ ジン一 2 —オ ンが得 られる。
    [0175] 実施例 2 5
    [0176] 実施例 1 の 4 — ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 4 一 〔 4 一 （ 4 一 （ 4 — ( 3 —メ チルフエニル） ピぺラ ジ ン一 1 —ィ ノレ ） ブチル） フエ ニル 〕 酪酸の代わりに、 4 — ヒ ド ロキ シイ ミ ノ ー 4 一 〔 4 一 ( 2 — ( 4 — ( 3 -メ チルフ エニル） ビぺラ ジ ン 一 1 —ィ ノレ） ェチル） フユ ニル〕 酪酸を用い、 同様の方法により反応を実施 すると、 5 — 〔 4 — ( 2 - ( 4 一 （ 3 —メ チルフ エ ニル） ピぺ ラ ジ ン一 1 —ィ ノレ） ェチル） フエ ニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ン が得られる。
    [0177] 実施例 2 6
    [0178] 実施例 1 の 4 — ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4 一 〔 4 — ( 4 — ( 4 — ( 3 —メ チルフ エニル） ビぺラ ジ ン一 1 — ィ ル） ブチル） フ エ ニ ル〕 酪酸の代わり に、 4 — ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4 一 〔 4 — ( 2 — ( 4 - ( 4 —フルオ ロ フ ヱ ニル） ピぺラ ジ ン一 1 —ィ ノレ） ェチル） フ ニル〕 酪酸を用い、 同様の方法により反応を実施 すると、 .5 — 4 - ( 2 — （ 4 — ( 4 一フルオ ロ フ ェニル） ピ ペラ ジ ン一 1 —ィ ル） ェチル） フ エ 二ル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —ォ ンが得られる。
    [0179] 実施例 2 7
    [0180] 実施例 1 の 4 — ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4 — 〔 4 — ( 4 - ( 4 一 ( 3 —メ チルフ エ 二ノレ） ビぺラ ジ ン一 1 —ィ ノレ） ブチル） フ エ ニル〕 酩酸の代わり に、 4 — ヒ ド ロキ シィ ミ ノ 一 4 一 〔 4 一
    [0181] ( 4 — ( 4 — ( 6 —メ チルビ リ ジ ン一 2 — ィ ノレ） ビぺラ ジ ン一 1 一 ィ ル） プチル） フエニル〕 酪酸を用い、 同様の方法により 反応を実施する と、 5 — { 4 - ( 4 - ( 4 一 （ 6 —メ チルピリ ジ ン一 2 — ィ ル） ピぺラ ジン一 1 — ィ ル） ブチル） フ エニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンが得られる。 実施例 1 の 4 ー ヒ ドロキ シイ ミ ノ ー 4 — 〔 4 — ( 4 — ( 4 - ( 3 —メ チノレフエニル） ピぺラ ジ ン一 1 一ィ ル） ブチル） フ エ ニル〕 酪酸の代わりに、 4 — ヒ ドロキシィ ミノ 一 4— 〔 4— ( 2 —メ チル一 2 — ( 4— （ 3 — ト リ フルォ ロメ チルフヱニル） ビぺラ ジン— 1 ーィ ル） ェチル） フヱニル〕 酪酸を用い、 同様 の方法により反応を実施すると、 5 — C 4 ( 2 —メ チル一 2 - ( 4 - ( 3 — ト リ フルォロメ チルフエニル） ビぺラ ジ ン一 1
    [0182] 一 2- 一ィ ル） ェチル） フヱニル〕 ピロ 8 リ ジン一 2 —オ ンが得られる 実施例 2 9
    [0183] 実施例 1 の 4 —ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4— 〔 4 — ( 4— ( - ( 3 —メ チルフ エ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 一ィ ル） ブチル） フエ ニル〕 酪酸の代わりに、 4 —ヒ ドロキシィ ミノ — 4 — 〔 4一
    [0184] ( 2 — ^ チル一 3 — '( 4— ( 3 — ト り フルォロメ チルフ エニル） ピぺラ ジ ン— 1 —ィ ル） ブロビル） フ ヱニル〕 酪酸を用い、 同 様の方法により反応を実施すると、 5 — 〔 4 一 （ 2 —メ チルー 3 — ( 4 - ( 3 — ト リ フルォロメ チルフエニル） ビぺラ ジン一 1 一ィ ル） プロ ピル） フエニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンが得ら れる。
    [0185] 実施例 3 0 .
    [0186] 実施例 1 の 4 — ヒ ド ロキ シィ ミ ノ 一 4 — C 4 - ( 4 - ( 4—
    [0187] ( 3 —メ チルフヱニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フ エ ニル〕 酪酸の代わりに、 4 ーヒ ド キシィ ミノ 一 4一 C 4 -
    [0188] ( 2 —メ チル一 3 — ( 4 - ( 3 —メ チルフエニル） ピぺラ ジ ン — 1 —ィ ル） プロビル） フユニル〕 酪酸を用い、 同様の方法に よ り反応を実施すると、 5 — C 4 - ( 2 —メ チルー 3 — ( 4— ( 3 —メ チルフエニル） ビぺラジン一 1 ーィ ノレ ） プロ ピル） フ ェニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オ ンが得られる。
    [0189] 実施例 3 1
    [0190] 4 —ォキソ一 4 — 〔 4 一 （ 4 一 ( 4 - ( 3 — ト リ フノレオロメ チルフヱニル） ピぺラジン一 1 —ィ ル） プチル） フヱニル〕 酪 酸とェチルァ ミ ン.とを反応させると、 N—ェチル— 5 — 〔 4 一 ( 4 — ( 4 — ( 3 — ト リ フルォロメ チルフエニル） ピぺラ ジン 一 1 —ィ ノレ ） ブチル） フヱニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オ ンが得ら れる。
    [0191] 実施例 3 2
    [0192] 4 一ォキソ一 4 一 ( 4 - ( 4 — ( 4 一 （ 4 —メ チルフエニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエニル〕 酪酸とメ チルア ミ ンとを反応させると、 N—メ チル一 5 — 〔 4 一 ，（ 4 — ( 4 — ( 4 —メ チルフエ二ノレ ） ビぺラジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエ ニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オンが得られる。
    [0193] 実施例 3 3
    [0194] 4 一ォキソ一 4 一 [ 4 - ( 3 — ( 4 — ( 3 —メ チルフエニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） プロビル） フヱニル〕 酪酸とェチルァ ミ ンとを反応させると、 N—ェチル一 5 — [ 4 - ( 3 — ( 4 — ( 3 —メ チルフエニル） ビぺラジン一 1 —ィ ル） プロ ピル） フ ェニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オンが得られる。
    [0195] 実施例 3 4
    [0196] 4 一ォキソ一 4 — 〔 4 一 （ 2 — ( 4 - ( 2 —ピリ ミ ジニル） ピぺラジン一 1 —ィノレ） ェチル） フエニル〕 酪酸とメ チルア ミ ンとを反応させると、 N—メ チル一 5 — 〔 4 — ( 2 — ( 4 — ( 2 —ピリ ミ ジニル） ビぺラジン一 1 一ィル） ェチル） フエ二 ル〕 ピロ リ ジン一 2 —オンが得られる。
    [0197] 実施例 3 5
    [0198] 4 一ォキソ一 4 一 〔 4 — ( 4 - ( 4 - ( 3 — ト リ フルォロメ チルフエニル） ピぺラジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエニル〕 酸 酸とベンジルァ ミ ンとを反応させる と、 N—ベンジル一 5 —
    [0199] C 4 - ( 4 - ( 4 - ( 3 — ト リ フルォロメ チルフエニル） ビぺ ラジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエニル〕 ビロ リ ジン一 2 —オ ン が得られる。
    [0200] 実施例 3 6 :·
    [0201] 4 —ォキソ一 4 一 C 4 - ( 3 — ( 4 - ( 3 —メ チルフエニル） ビぺラジン一 1 —ィ ル） -ブロビル） フエニル〕 酪酸とァニリ ン とを反応させると、 N—フヱニル一 5 — 〔 4— ( 3 — ( 4 —
    [0202] ( 3 —メ チルフヱニル） ビぺラジン一 1 —ィ ル） プロビル） フ ェニル〕 ピロリ ジン一 2 —オンが得られる。
    [0203] 実施例 3 7
    [0204] 実施例 1 5で得られた 5 — 〔 4 一 ( 4 - ( 4 - ( 3 — ト リ フ ルォロメ チルフエニル） ピぺラジン一 1 一ィ ル） ブチル） フエ ニル〕 ビロ リ ジン一 2 —オンと、 フエニルァセチルク ロ リ ドと を実施例 2 2 と同様の方法により反応させると、 N—フエニル ァセチルー 5— C 4 - ( 4 - ( 4 - ( 3 — ト リ フルォロメ チル フヱニル） ピぺラジン一 1 ーィ ノレ） ブチル） フエニル〕 ビロ リ ジン一 2 —ォンが得られる。
    [0205] 実施例 3 8
    [0206] 実施例 2 で得られた 5 — 〔 4 — ( 2 — ( 4 - ( 3 — ト リ フル ォ ロメ チルフ エ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） ェチル） フ エ 二 ル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンと、 ベンゾイ ルク ロ リ ドとを実施例 2 2 と同様の方法により反応させると、 N—ベンゾィ ル— 5 — 〔 4 — ( 2 — ( 4 — （ 3 — ト リ フルォ ロ メ チルフ ヱ ニル） ビぺ ラ ジ ン一 1 — ィ ル） ェチル） フ エニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ン が得られる。
    [0207] 実施例 3 9
    [0208] 実施例 2 4で得られる 5 — 〔 4 一 ( 4 - ( 4 - ( 2 —ビリ ミ ジニル） ピぺラ ジ ン一 1 — ィ ノレ） ブチル） フ エニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンと、 ァセチルク ロ リ ドとを実施例 2 2 と同様の方 法によ り反応させると、 N—ァセチル一 5 — 〔 4 一 （ 4 — ( 4 一 （ 2 — ビリ ミ ジニル） ビぺラ ジ ン一 1 — イ スレ） ブチル） フ エ ニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンが得られる。
    [0209] 実施例 4 0
    [0210] 実施例 2 5 で得られる 5 — 〔 4 — ( 2 — ( 4 — （ 3 —メ チル フ エ ニル） ピぺラ ジ ン一 1 — ィ ル） ェチル） フ ヱ ニル〕 ピロ リ ジ ン一 1 —オ ンと、 ェチルイ ソ シァネー ト とを実施例 2..3 と同 様の方法によ り反応させると、 N—ェチルカルバモ イ ルー 5 — 〔 4 — ( 2 — ( 4 — ( 3 —メ チルフ ヱニル） ビぺラ ジ ン一 1 — ィ ル） ェチル） フ エ ニル〕 ピロ リ ジ ン一 1 —オ ンが得られる。 実施例 4 1
    [0211] 実施例 1 1 で得られた 5 — 〔 4 — ( 3 — ( 4 - ( 4 一メ チル フ エ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 ー ィ ノレ） プロ ビル） フ エ二ノレ〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ンと、 フ エ 二ルイ ソ シァネー ト とを実施例 2 3 - と同様の方法により反応させると、 N—フヱニルカルバモイル - 5 - ( 4 - ( 3 — ( 4 - ( 4—メ チルフ エニル） ビぺラ ジン 一 1 一ィ ル） プロ ビノレ） フ エ ニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オ ンが得 られる。
    [0212] 実施例 4 2
    [0213] 実施例 7で得られた 5 — 〔 4 — ( 4 一 ( 4 - ( 2 —メ トキシ フエ ニル） ピぺラ ジ ン一 1—ィ ル） ブチル） フエニル〕 ビロ リ ジン一 2 —オ ンと、 ァ 1 Jルイ ソ シァネー ト とを実施例 2 3 と同 様の方法により反応させると、 N—ァ リ ルカルバモイ ルー 5 — 〔 4 — ( 4 - ( 4 - ( 2 —メ トキシフ ヱニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オ ンが得られる。 実施例 4 3
    [0214] - 実施例 1 7の 4 —ォキソ 一 4一 〔 4— ( 4 — ( 4 —フヱニル ピぺラ ジ ン一 1 一ィ ル） ブチル） フヱニル〕 酷酸の代わりに、 4 —ォキソ 一 4 — 〔 4 — ( 4 一 ( 4 - ( 4 —メ トキシフエニル） ビぺラ ジ ン— 1 —ィ ル） ブチル） フヱ ル〕 酪酸を用いて、 同 様の方法により反応させると、 5— C 4 - ( 4 - ( 4— ( 4 - メ トキ シフ エニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フエニル〕 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン一 2 —オ ンが得られる。
    [0215] 実施例 4 4'
    [0216] 実施例 1 7の 4'一ォキソ 一 4— C 4 - ( 4— ( 4—フヱニル ピぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フヱ ニル〕 酪酸の代わりに、 4 一ォキ ソ 一 4 — 〔 4— ( 4 - ( 4 — ( 3 —メ チルフヱニル） ピぺラジン一 1 —ィ ル） プチル） フ ヱニル〕 酪酸を用い、 同様 の方法により反応させると、 5 — 〔 4— ( 4 — ( 4 - ( 3 —メ チルフ エニル） ビぺラ ジン一 1 一ィ ル） ブチル） フエニル〕 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン一 2 —オ ンが得られる。
    [0217] 実 例 4 5
    [0218] 実施例 1 7 の 4 —ォキソ 一 4 — ( 4 - ( 4 - ( 4 ーフヱニル ピぺラジン— 1 —ィ ル） プチル） フヱニル〕 酪酸の代わりに、 4 一ォキソ一 4 一 ( 4 - ( 2 — ( 4 - ( 2 —ビリ ミ ジニル） ビ ペラ ジン— 1 一ィル） ェチル） フヱニル〕 酪酸を用い、 同様の 方法により反応させる と、 5 — 〔 4 一 （ 2 — ( 4 — （ 2 —ピリ ミ ジニル） ピぺラジン一 1 一ィ ル） ェチル） フエニル〕 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン一 2 —オンが得られる。
    [0219] 実施例 4 6
    [0220] 実施例 1 7 の 4 一ォキソ— 4 — 〔 4 — ( 4 - ( 4 —フヱニル ピぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フヱニル〕 酷酸の代わりに、 4 —ォキソ一 4 一 〔 4 — ( 3 — ( 4 — ( 4 —メ チルフヱニル） ピぺラジン— 1 一ィ ル） プ'口ピル） フヱニル〕 酪酸を用い、 同 様の方法により反応させると、 5 — 〔 4 一 （ 3 — ( 4 — （ 4 — メ チルフエ二ノレ ） ピぺラジン一 1 ーィ ノレ ） プロ ビル） フエニル〕 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン一 2 —オンが得られる。
    [0221] 実施例 4 7
    [0222] 5 — 〔 4 — ( 4 — (ノヽ。ラ トノレエ ンスルホニルォキシ） ブチル） フエニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オ ンと、 1 — ( 3 —ク ロ 口フエ二 ル） ビぺラジンとを反応させると、 5 — C 4 - ( 4 — ( 4 一
    [0223] ( 3 —ク ロ口フエ二ノレ） ビぺラジン一 1 —ィ ノレ） ブチル） フエ ニル〕 ピロ リ ジン一 2 —オンが得られる。
    [0224] 実施例 4 8
    [0225] 実施例 4 7 の 1 — ( 3 —ク ロロフヱニル） ビぺラジンの代わ り に、 1 — ( 3 —シァノ ピリ ジン一 2 —ィ ル） ピぺラ ジ ンを用 いて、 同様の方法により反応させると、 5 — 〔 4 — ( 4 一 ( 4 一 （ 3 —シァノ ビ ジン一 2 —ィ ル） ビぺラ ジン一 1 一ィ ル） ブチノレ） フ ヱニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 _オ ンが得られる。
    [0226] 実施例 4 9
    [0227] N - ( 3 —モルホ リ ス プロ ビル） 一 5— C 4 - ( 4 — (パラ トルエ ンスルホニルォキシ） ブチル） フエニル〕 ビロ リ ジ ン一 2 —オ ンと、 1 — ( 3 — ト リフルォロメ チルフ エニル） ビペラ ジ ンとを反応させると、 N — ( 3 —モルホ リ ノ ブ口 ビル） 一 5 一 〔 4 — ( 4 - ( 4 - ( 3 — ト リ フルォロメ チルフヱニル） ビ ペラ ジ ン一 1 —ィ ル） ブチル） フエニル〕 ピロ リ ジン一 2 —ォ ンが得られる。
    [0228] 実施例 5 0
    [0229] N - ( 2 - ( N , N—ジェチルァ ミ ノ ） ェチ ） 一 5 — 〔 4 一 （ 4 一 パラ トルエ ンスルホニルォキ シ） ブチル） フ エニ レ〕 ピロ リ ジン一 2 —オンと、 1 一 （ 3 —メ チルフエニル》 ピペラ ジンとを反応させると、 N — ( 2 - ( N, N -ジェチルァミノ ） ェチル） — 5— C 4 - ( 4 — ( 4 - ( 3 —メ チルフエニル） ビ ペラ ジ ン一 1 一ィ ル） ブチル） フエニル〕 ビロ リ ジン一 2 —ォ ンが得られる。
    [0230] 参考例 1
    [0231] 4 —ォキソ一 4 — 〔 4 — ( 4 —ク ロロブチル） フ エニル〕 酴 酸ェチルエステル 2 0 gおよび 1 一 （ 3 —メ チルフヱ.ニル） ビ ペラ ジ ン 1 2 gをジメ チルホルムア ミ ド 8 0 m および ト ルエ ン 8 0 m の混合溶媒に溶解し、 炭酸力 ゥム 1 4 gを加え、 撹拌 下 1 8時間加熱還流する。 反応終了後、 反応液を減圧にて濃缩 し、 酢酸ェチルで抽出する。 水洗後、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥し、 溶媒を減圧下に留去する。 得られた油状物質をシリ 力ゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ 一により精製後、 ィ ソプロ ビル エーテルにより結晶化させ、 融点 6 2 〜 6 3 ての 4 一ォキソ一 4 — 〔 4 — ( 4 — ( 4 — ( 3 —メ チルフヱニル） ピぺラジン一 1 一 イ スレ ） プチル） フヱニル〕 酪酸ェチルエステル 1 7。 2 gが 得られる。
    [0232] 次いで、 このものをエタノール 2 0 O m に溶解し.、 ； } 酸化ナ ト リ ゥム 4. 7 gを水 2 O miに溶解した溶液を加え、 3 0分加熱 還流する。 反応終了後、 溶媒を留去し水を加え、 塩酸で PH 5に 調整し、 折出した結晶を濾取する。 さ らに、 メ タノール一イ ソ プロピルエーテルから再結晶すると、 融点 1 9 9 〜 2 0 1 ての 4 —ォキソ一 4 — 〔 4 — ( 4 一 （ 4 一 （ 3 —メ チルフヱニル） ビぺラ ジン一 1 一ィ ル） プチル） フヱニル〕 酩酸 1 4 gが得ら れる。
    [0233] 参考例 1 と同様にして次の化合物が得られる。
    [0234] © 4 _ォキソ一 4 — 〔 4 一 （ 4 一 （ 4 一 （ 3 — ト リ フルォロ メ チルフエ二ノレ） ビぺラジン一 1 一ィ ル） ブチル） フヱニル〕 酪酸、 融点 1 2 0 〜 1 2 2 'C
    [0235] ◎ 4 —ォキソ一 4 — ( 4 - ( 4一 (4- (4—メ チルフヱニル） ビぺラ ジン— 1 —ィ ル） プチル） フヱニル〕 酪酸、 融点 2 0 4 〜 2 0 7 'C
    [0236] ◎ 4 一ォキソ 一 4 — 〔 4 — ( 4 一 （ 4 — ( 2 —メ トキシフエ ニル） ピぺラジン— 1 —ィ ル） プチル） フヱニル〕 酪酸、 融点 1 6 2〜 1 6 5 て （分解）
    [0237] ◎ 4 —ォキソ一 4— C4- (4- C4- (2—メ チルフエ二ル） ビぺラジン一 1 一ィ ル） ブチル） フヱニル〕 酪酸、 融点 1 4 5 〜 1 4 7。C
    [0238] ◎ 4—ォキソ一 4 一 〔 4— ( 4— ( 4 — ( 4—メ トキシフエ ニル） ピぺラジン一 1 —ィ ル） プチル） フヱニル〕 酪酸、 融点 1 8 5〜 1 8 7で
    [0239] ◎ 4 一ォキソ一4— 〔4一 (4- (4- ( 3—ク ロ口フエニル） ビぺラジン一 1 —ィ ル） プチル） フエニル〕 酪酸、 融点 1 6 8 〜 ； L 6 9。C -
    [0240] ◎ 4 —ォキソ一 4— C 4 - ( 3 — ( 4—フエ二ルビペラジン— 1 —ィ ル） プロビル） フエニル〕 酪酸、 融点 1 7 5〜 1 7 8 ΐ
    [0241] ◎ 4 —ォキソ一 4 — 〔 4— ( 3— ( 4 - ( 3 — ト リ フルォロ メ チルフヱニル） ビぺラジン一 1 —ィ ル） プロビル） フヱニル〕 酪酸、 融点 1 6 4〜 ： L 6 7 'C
    [0242] ◎ 4 一ォキソ一 4 — 〔 4 — ( 3 — ( 4 - ( 4 —メ チルフエ二 ル） ビぺラジン一 1 —ィル） プロ ビル） フヱニル〕 酪酸、 融点
    [0243] 1.7 0
    [0244] ◎ 4 一ォキソ一 4— C4- (2- (4- (3—メチルフエニル〉 ピペラジ-ン一 1 —ィ ル） ェチル） フヱニル〕 酪酸、 融点 2 2 0 ' 〜 2 2 3 で （分解） -
    [0245] ◎ 4—ォキソ一 4 一 C 4 - ( 2 — C 4 - ( 2 —ビ ミジニル） ビぺラジン一 1 —ィ ル） ェチル） フエニル〕 酪酸、 融点 2 1 0 'C (分解）
    [0246] ◎ 4—ォキソ一 4 — 〔 4一 ( 4 - ( 4 - ( 2 —ビリ ミ ジニル） ビぺラ ジ ン— 1 — ィ ル） プチル） フ エニル〕 酪酸 · 塩酸塩、 融 点 2 0 7 〜 2 1 0 （分解）
    [0247] ◎ 4 —ォキ ソ — 4 — 〔 4 一 （ 4 — ( 4 — フ エ二ルビペラ ジ ン 一 1 — ィ ル） プチル） フ ヱ ニル〕 酪酸 ' 塩酸塩、 融点 2 0 5 。C
    [0248] (分解）
    [0249] ◎ 4 一ォキソ 一 4 — 〔 4 — ( 2 — ( 4 — （ 2 —メ ト キ シフ ヱ ニル） ピぺラ ジ ン一 1 一 ィ ル） ェチル） フ ヱニル〕 酪酸 · 塩酸 塩、 融点 2 4 5 〜 2 4 8 て
    [0250] 参考例 2
    [0251] 4 —ォキ ソ 一 4 — 〔 4 — ( 4 - ( 4 — ( 3 —メ チルフエニル） ピぺラ ジ ン一 1 — ィ ル） プチル） フ ユ ニル〕 酪酸 1 4 gにエタ ノ ール 2 0 0 miを加え、 さ らに塩酸ヒ ドロキ シルアミ ン 3. 1 および炭酸水素ナ ト リ ウ ム 4. 0 gを加え、 撹拌下 6時間加熱還 流する。 反応終了後、 溶媒を減圧にて留去する。 水を加え、 折 出した結晶を濾取すると、 融点 1 7 5 〜 1 7 7 ての 4 ー ヒ ドロ キ シイ ミ ノ ー 4 — ( 4 - ( 4 — ( 4 — ( 3 — メ チルフエ ニル） ピぺラ ジ ン — 1 一'ィ ル） プチル） フ ヱ ニル〕 酪酸 9. 7 gが得ら れる。
    [0252] 参考例 2 と同様にして、 以下の化合物が得られる。
    [0253] ◎ 4 ー ヒ ド ロ キ シィ ミ ノ 一 4 — 〔 4 — ( 4 - ( 4 — ( 3 — ト リ フルォ ロ メ チルフ エ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 一 ィ ル） ブチル） フ ニル〕 酪酸、 融点 1 7 8 〜 1 8 0 'C (分解）
    [0254] ◎ 4 ー ヒ ドロキ シイ ミ ノ ー 4 — 〔 4 — ( 4 - ( 4 — フ エニル ピぺラ ジ ン— 1 —ィ ル） プチル） フ エ ニル〕 酪酸、 融 1 9 6 〜 1 9 7 。C ◎ 4ーヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4— 〔 4 一 （ 4 — ( 4 一 （ 2 , 3 —ジメ チ レフ エニル） ビぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） ブチル） フエ 二 ル〕 酪酸、 融点 1 6 1〜 1 6 3 で （分解）
    [0255] ◎ 4— ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 4— 〔 4 — ( 4 - ( 4 - ( 4—メ チルフエニル） ピぺラジ ン一 1 —ィ ル） ブチル） フエニル〕 酪 酸、 融点 2 0 2〜 2 0 5 て （分解）
    [0256] ◎ 4 ー ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4— 〔 4 一 （ 4— ( 4 - ( 4—フ ルオロフ ェニル） ピぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチ レ） フ エニル〕 酪酸、 融点 1 8 5〜 1 8 7て
    [0257] ◎ 4 — ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4— 〔 4— ( 4— ( 4 一 （ 2 —メ チゾレフエニル） ビぺラジン一 1 一ィ ル） ブチル） フエニル〕 酴 酸、 融点 1 7 4〜 1 7 6 'C (分解）
    [0258] 4 — ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4 一 C 4 - ( 4 - ( 4 - ( 4—メ ト キ シフ エ二ル） ピぺラ ジ ン一 1 一ィ ル） ブチル） フェニ ^ fレ〕 酪酸、 融点 2 0 5〜 2 0 7 °C
    [0259] ◎ 4 ー ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4 一 〔 4 — ( 4 — ( 4 - ( 2 —ピ リ ミ ジニル） ビぺラ ジン一 1 —ィ ル） ブチル） フユニル〕 酪酸、 融点 1 6 3〜 1 6 5 て
    [0260] ◎ 4 —ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 4— C4- ( 3 - ( 4—フエ二ルビ ペラ ジ ン一 1 —ィ ル） プロ ピル） フ ヱニル〕 酪酸、 融点！_ 9 5 〜 1 9 8 て （分解）
    [0261] ◎ 4 —ヒ ドロキ シィ ミ ノ 一 4— 〔 4 — ( 3 — ( 4— ( 3 — ト リ フルォロメ チルフ エニル） ビぺラ ジン一 1 一ィ ル） プロ ビル） フ ニル〕 酪酸、 融点 1 2 9〜 1 3 1 'C
    [0262] ◎ 4 —ヒ ドロキ シイ ミ ノ ー 4 一 〔 4— ( 3 — ( 4 - ( 4—メ チルフ ヱ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 — ィ ル） ブロ ビノレ ） フ エ ニル〕 酩酸、 融点 1 7 7 〜 1 7 9 て
    [0263] ◎ 4 — ヒ ド ロキ シイ ミ ノ ー 4 一 〔 4 一 （ 2 — （ 4 — ( 3 — ト リ フノレオ ロ メ チルフ エニル） ビぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） ェチル） フ エ ニル〕 酪酸、 融点 1 8 9 'C (分解）
    [0264] ◎ 4 — ヒ ド ロキ シー 4 一 〔 4 — ( 2 — ( 4 — （ 4 ーメ ト キ シ フ ヱ ニル） ピぺラ ジ ン一 1 一 ィ ル） ェチル） フ ヱニル〕 酪酸、 融点 2 2 7 〜 2 2.9 'C (分解）
    [0265] 産業上の利用可能性
    [0266] 本発明の化合物は錐体外路系副作用の少ない抗精神作用を有 し、 抗精神病薬として有用である。
    [0267] 本発明を明細書、 殊に発明の開示の項においてより詳細に説 明したが、 本発明はその精神と範囲に反することな く 、 種々変 更、 '修飾することができる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 一般式
    で表わされるビペラジン化合物またはその医薬上許容されう る 酸付加塩。 、
    〔式中、 A r はァリールまたはへテロアリールを、 Aは低級ァ ルキレンを、 Zはー 0—または一 N R二 （ここで、 Rは水素、 低級アルキル、 ァ ひ一ル、 ァラルキル、 ァシル、 式
    (ここで、 R 1 , R 2 は同一または異なって水素、 低級アルキ ルまたはァラルキルを示すか、 隣接する窒素原子とともに 5〜 7員の複素環を形成する基を示し、 B は低級アルキ レ ンを示す, で表わされる基または式
    - C 0 N H R 3
    (こ こで、 R 3 は水素、 低級アルキル、 低鈹アルケニルまたは ァリールを示す。 ） で表わされる基を示す。 ） を示す。 〕
    2 . A rがフエニル、 またはハロゲン、 低級アルキル、 低級ァ ルコキシおよびトリ フルォロメチルから選ばれる置換基を 1〜 2偭有しているフェニルであり、 Aは低級ァ -ルキレンであり、 Zがー N R —である請求の範囲第 1項記戴のビぺラジン化合物 またはその医薬上許容されうる酸付加塩。
    3 . 5— 〔 4 一 （ 4— ( 4— ( 3 — ト リ フルォ ロメ チルフ エ二 ル〉 ピぺラジ ン一 1 —ィ ル） ブチル〉 フ エニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ン、 5 — 〔 4 一 ( 4 - ( 2 - ( 4 一 （ 3 — ト リ フルォ ロ メ チノレフ ヱ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） ェチル） フ ヱ ニノレ〕 ビコ リ ジ ン一 2 —オ ン、 5 — 〔 4 — ( 4 - ( 4 一 （ 3 —メ チル フエ ニル） ビぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） ブチル） フ エ ニル〕 ピロ リ - ジ ン一 2 —オ ン、 5 — 〔 4 一 （ 3 — （ 4 — フ エ二ルー ピペラ ジ ン一 1 — ィ ル） プロ ビル） フ エ ニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ン、
    5 — 〔 4 — ( 4 一 （ 4 — ( 4 — ( 4 —フルオ ロフ ヱ ニル） ピぺ ラ ジ ン一 1 — ィ ル） ブチル） フエ ニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ン、 5 - 〔 4 一 ( 4 - ( 4 - ( 4 一 （ 2 —メ ト キ シフヱ ニル） ビぺ ラ ジ ン一 1 — ィ ル） ブチル） フ エニル〕 ピロ リ ジ ン一 2 —オ ン からなる群から選ばれる請求の範囲第 1項記載のピぺラジン化 合物またはその医薬上許容されう る酸付加塩。 ，
    4 . 請求の範囲第 1項記載のビぺラ ジ ン化合物またはその医薬 上許容されうる酸付'加塩を有効成分として舍有することを特徴 とする抗精神病薬。
    5. 一般式
    (式中、 A r はァリールまたはへテロアリールを、 Aは低級ァ ルキ レ ンを、 C = Wは C = 0または C = N 0 Hを示す。 ）
    で表わされるビペラ ジン化合物。
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    同族专利:
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    JPH0788357B2|1995-09-27|
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    EP0288575A1|1988-11-02|
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    法律状态:
    1988-05-05| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1988-05-05| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT NL SE |
    1988-06-25| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1987906939 Country of ref document: EP |
    1988-11-02| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1987906939 Country of ref document: EP |
    1992-10-16| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1987906939 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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